人工智能在临床研究中的应用 | DIA中国数字健康社区（DHC）
会议主持：程书彦 作者：盛勤芬
临床试验是一个缓慢、昂贵和耗费人力的过程。人工智能在很多领域已经取得了长足的进步，在简化冗杂临床试验过程方面也具有巨大潜力，可能重构临床试验过程的每个阶段。本场分享由勃林格殷格翰数字试验亚洲区负责人程书彦担任主持。程总现在负责勃林格殷格翰亚太区的数字临床试验的战略和实施，走在数字化临床试验的前沿领域。在开场环节中，他提到：“临床试验的数字化离不开创新的技术，今天这场分享会的题目是人工智能，但是人工智能离不开其他的创新技术，在科技领域大家通常会提到ABCD，A是AI，B是Blockchain，C是Cloud，D是Data大数据。本次会议，我们有幸刚好邀请到了这几个方向的专家，来一起碰撞下创新技术给临床试验带来的变革。
程书彦 勃林格殷格翰数字试验亚洲区负责人
亚马逊AWS医药行业总监周德标，他分享临床试验2.0的话题，介绍AWS如何帮助企业利用数字化技术助力临床试验全流程实现业务创新；IBM中国研究院 AI医疗研究总监梅婧博士,分享人工智能技术助力前沿医疗临床研究创新的主题，探讨人工智能技术应用在临床研究中的最新科研成果和应用；中南大学湘雅医院皮肤科副主任印明柱教授,分享区块链在临床试验受试者招募中的应用进展及他对临床试验创新系统的规划；新旭生技股份有限公司临床研发资深副总陈柏州, 分享人工智能在神经退行疾病临床硏究中的应用，介绍人工智能在阿兹海默症预后预测和药物发现中的应用。
临床试验2.0
周德标 亚马逊AWS医药行业总监
科技的进步催生了对数字化临床试验的需求，今年的疫情更是加速了临床试验的智能化发展，而且这种需求是长期性的、持久性的。“云计算”给数字化临床试验奠定了非常好的基础设施。周总在此环节介绍了亚马逊云平台上的IoT、机器学习带给数字化临床试验的解决方案，也向听众展示了国外已经落地的具体应用案例。
在演讲开始，周总回顾了今年疫情对临床试验的影响，受试者出行困难、疫情高发地区患者对医院拜访的恐惧、医药流通链断裂以及临床试验不得不从线下转线上产生的合规性问题，对临床试验的运行都产生了非常大的影响。随之而来的是社会对远程临床试验或者虚拟临床试验的需求变得愈加紧急且迫切。数字化临床试验，或者说虚拟化临床试验方向是临床试验发展的趋势，有很多新的需求需要技术去支持和满足，比如远程临床试验或者说虚拟临床试验就需要IoT物联网传感器。虚拟临床试验从以医院为中心向以患者为中心的模式的改变，整个模式都需要像一些像互联网这样的技术或者说机制去支持它。从传感器一直到后端的计算，一直到系统之间的打通，其实它就需要一个非常强有力的基础设施去支撑它。云其实就是这样一个非常好的基础设施。
那么，云计算能够给到临床试验数字化创新哪些方向性启示呢？周总展示了以下四点内容。
1. 临床试验方案设计
临床试验方案设计关乎整个项目的成败。临床试验的设计涉及到数据的有效利用，比如真实世界数据，我们怎么去挖掘这些数据。分析这些数据使我们可以更好的去预测临床实验的一些风险，但这一过程有很多痛点，比如：医疗行业的很多数据是非格式化的，传统的做法是将数据结构化之后，再做操作，成本高昂；还有非结构化的数据，比如影像数据、语音的数据，如何利用好新的技术进行数据的处理和汇总分析非常关键。这里就分享在AWS平台上帮助我们如何做一个更好的临床实验设计以及风险预测的解决方案，它的特点是用AI/ML 预测临床试验的可行性，同时把临床实验设计预测分析的时间从原本的4~6周缩短到几分钟，大家可以看到一个效率上的巨大的提升。
2. 试验场所的选择
对于研究中心（Site）怎么去选择这样一个问题，也是一个基于数据的工作。我们很多新的药物使用于新的疾病类型进行治疗，有可能需要引入一些新的site，我们怎么去帮助这些新的site迅速地获取实施临床试验的能力呢? 其实这也是非常重要的内容。Medidata是我们一个非常重要的战略合作伙伴，它本身的数据库里面的数据量非常大，它也是利用了AWS提供的服务，帮助他去进行病人的一些筛选工作。第二个就是用Medidata Synthetic Control Arm这样一套服务，帮助我们更好的去设计我们临床项目里面需要入组患者的特征。
3. 患者的招募与保留
对于怎样去挑选入组的患者，怎样减少入组患者的脱落率，这里介绍另一个解决方案FRED HUTCH，它的特点是利用亚马逊对医疗行业的自然语言处理服务(Amazon Comprehend Medical) 从数百万的临床记录中，识别可能受益于某个肿瘤治疗临床试验的患者群体。Comprehend Medical的利用，不需要企业自己去开发任何算法。
4. 虚拟化的临床试验
这也是我们将来临床试验的发展方向。对于虚拟化临床试验，通过IoT和物联网对信息进行采集是非常重要的。我们这边的一个合作伙伴Philips HealthSuite，它在AWS平台上搭建了完整的一套虚拟化临床试验的解决方案。在亚马逊云计算上我们提供了整套的基础架构。数据的采集，我们有IoT Greengrass，这些服务可以跟IoT设备进行对接、形成数据流。平台也包括在数据处理上面提供的实时性或者大规模批量处理。还有重要的一点，它的数据流向并不是个单向的传导过程，它可以提供双向服务。比如说我们这些研究人员也好，审计人员也好，你在临床实验过程当中发现有任何的问题的时候，我们可以通过反向的一个传导机制，去把信息传递到这个病人，或者说医生的移动终端上去提醒他及早地去干预。
最后，周总总结了“云计算”给临床试验带来的好处：它能让临床试验更快更便宜；更好地支撑以患者为中心的这种临床试验模式，支撑跟患者之间的交互随访机制；服务可以灵活扩展，能根据临床试验的药品及疾病类型，敏捷调整；也可以更好地赋能我们的创新科技企业，他们不需要花非常大的成本去找AI专家、算法专家，而是直接利用AWS平台上的服务，比如今年新落地的AI平台SageMaker去进行快速应用创新。
人工智能技术助力前沿医疗临床研究创新
梅婧 博士 IBM中国研究院 AI医疗研究总监
人工智能技术的发展给医疗临床带来了巨大的机会。结合人工智能技术，特别是机器学习和深度学习算法，针对表格数据、文本数据、多媒体数据等，聚焦临床研究中重要环节，探讨人工智能技术应用在临床研究中的最新科研成果和应用。梅博士在此环节为大家带来了世界百年创新企业IBM在这个领域的探索和案例。
梅博士把医疗医学归类于科学殿堂，并分享了如何加速发现的四大法宝：加强科学方法、构建协同社群、深化影响价值以及推进科学探索。这里梅博士举例新冠期间知识图谱的构建: IBM研究院在新冠期间自主研发了流行病学的图谱，通过自然语言理解技术分析各省市卫建委发布的个案流调的信息，构建患者的籍贯症状以及患者的社会关系的知识图谱，并且通过传感动力学模型开发了流行病年龄图谱的推理过程,帮助流调专员加速工作。同时IBM研究院推出了公有云上的新冠文献服务，通过人工智能的技术从文献中获取信息，让研究者可以从药品名、基因名找到最全最新的相关文献。通过文献的检索可以对复杂问题答疑解惑。我们进一步将这样的一些科研成果推向了应用，比如我们会分析新冠期间非药物干预的措施。分析后发现在新冠期间有近6000种非药物干预的措施，在世界261个不同的地区被采纳和推广，其中包括隔离患者/接触者、旅行限制等等。IBM研究院就推出了一个平台系统来解答这些非药物的干预措施是怎么影响疾病的传播，在不同的时间上有什么样的影响，哪一些干预措施影响最大。
这四大法宝其实很同样适用于我们的临床研究，在临床研究里面，无论是从背景的研究到假设检验，并且分析结果，我们在创造新颖的解决方案来增强科学的有效性。整个过程中间，我们是以数据为基础来数据为基础来开展我们的研究，以研究为驱动来发展解我们的证据，以下是我们的具体案例
第一个案例是如何用新颖的方法应用于传统的数据服务与诊疗建议。这个课题跟北京的某三甲医院合作，拿到的是一种房颤患者的临床研究的数据。发现在人群上面用一种降压药，它的有效性不是统计显著的。我们就使用非监督学习的方法应用于这些数据，并添加了既往史、用药史，还有生命体征等将患者分成了5个子群，其中一个子群发现用了这个药的患者，其脑梗的发生率远远小于未用药的患者。可以说用药是一个保护性因素，同时它的p值也是小于0.05的，是有统计学显著差异的。我们通过一个机器学习的方法，从传统的数据能够挖掘出更有意思的，也更有洞察力的结果。
第二个案例是构建中国人群患者的心梗死亡率模型。我们拿到数据集之后做了特征工程，然后我们构建了自己的算法，模型性能可以达到0.87，比国际上面的两个模型提高了15%的百分比。我们也通过模型发现了一些exciting的临床意义。因为我们通过这些学习的方法自动找到了一些特别向量，比如说跟配偶一起居住；医院的等级等。这些因素往往会在传统的临床研究中，被专家忽略，但是机器学习是公平公正的把所有统计显著的因素都找到的。
第三个是利用真实世界电子病历的数据构建慢性肾病预测模型。这个案例是借助于IBM的全球数据库，基于41万糖尿病患者电子病历的数据，我们又用了机器学习的方法，机器自动导出来了特征向量，而且模型指标显示我们研发的预测模型是好于传统的方法。
通过对医保数据分析来解答各类政策对慢病的分级诊疗的有效性问题。我们通过对厦门11年到16年的提出了十几种不同的医改政策进行分析，发现政策的确可以把慢病患者向社区门诊引流。同时进行多因素分析，将不同类型的政策都融合到模型中综合考虑，我们也看到分级诊疗对与糖尿病患者的健康管理也是非常有效的。
通过对医保数据分析来预测患者疾病，做到早期预防和少赔付。慢病是一个综合性的疾病，得糖尿病患者未来变成脑梗或者患心脑疾病的可能性很大的，那我们能不能在衍生为其他疾病的早期就发现它，去预防它。我们分析了十几种不同的合并症，通过计算机的隐马尔可夫模型分析出有4种不同的疾病状态，并构建迁移图给到我们的医保及商保的合作伙伴更大的洞察力能够进行给早预防、少赔付。
采用人工智能多模态融合的方式探索疾病的发生、干预及预防。我们已经有医保数据，大数据其实还有很大的一块就是移动设备的数据，我们有技术获取表情数据，捕捉语音的抑扬顿挫，是不是有一些技术手段可以把多模态合在一起，让我们基于人工智能的听说读写的能力，多模态的融合去做分成类疾病的早期的干预和预防，也正是我们正在不断探索的方向。
最后梅博士总结了为什么IBM能够做得这么快，能够做得这么好，其实我们也是依托了IBM自己的一个分析数据的平台，我们其实持续在这个行业跟各种顶级的医院合作，我们以产出高质量的文章和一些顶级的期刊为我们的目标。我们不断的去打磨我们的工具，支持本地部署也支持云端部署，可以服务于更多的合作伙伴，服务于更多的临床专家。IBM希望能够在医疗和健康合作伙伴一起实现人工智能医疗行业的创新。
区块链在临床试验受试者招募中的应用进展
印明柱 教授，博士生导师
中南大学湘雅医院皮肤科副主任印明柱教授介绍了将区块链技术集成到临床研究中，其优势明显。从数据跟踪、信息共享、数据安全、透明度和患者隐私关注开始，区块链技术可以通过多种方式直接提高临床试验效率和质量。印教授从自己的工作出发，带我们一起了解了区块链的产生及特点，并展示了区块链技术在临床试验中的具体应用。
印教授现在所在的医院湘雅医院，创建于1906年，中国医院科技排名第10位。印教授在湘雅医院的皮肤科在中国医院科技量值（皮肤病学）排行榜全国第7位，有中国第一个的皮肤科的互联网医院。有这样的技术支撑，印教授正在构建的是属于中国的皮肤科健康生态圈，下一步是构建皮肤科疾病从计算机的辅助诊断一直到最后的治疗的一个全流程。探索的病种除了黑色素，还包括银屑病、麻疹等。
印教授也介绍了其主要负责的皮肤免疫临床试验（咨询）中心的整体架构运营流程，临床免疫这边包括风湿科的一些疾病，比如类风湿关节炎、SLE，还有很多硬皮病等跟免疫相关的疾病。中心正在做一些规划，从最早的项目的开发，一直到整个的产品的上市，整个全流程的一站式的服务，希望做到的是在湘雅系统实现皮肤科的一个药物，如果在我们湘雅系统在我这个系统里面去做试验的话，将一期的临床试验时间从一年到一年半压缩到8个月之内实现。这个系统现在是在皮肤科在试运营，未来的时候是会进入到整个湘雅系统里面去，把三家医院全部打通，打通以后未来的临床实践至少在一期和二期不需要走出长沙，只在湘雅系统里面就可以实现的，这是未来中心的一个目标一个远景。
印教授坦言临床试验中有很多的问题，临床实验的整个的流程太复杂了，导致了很多效率是降低的，区块链技术可以把这些问题简单化。印教授带我们回顾了区块链技术的产生，我们中国在此领域也走在世界前列。区块链的技术特点包括去中心化、集体维护、高度透明、去信任以及匿名的特点保证了其最关键的核心点——安全性。
最后印教授也分享了其参与的中南大学的区块链创新中心应用区块链技术在临床试验中的应用：
基于区块链的临床试验智能硬件系统应用技术：本中心实现对嵌入式平台数据采集模块进行技术开发，以确保嵌入式平台采集到的数据真实可靠，并实现数据上传过程中的防窃听、防篡改。
基于区块链的临床试验节点存储技术研究：在临床试验系统中，患者的信息具有很高的私密性，一旦泄露会给患者和医疗机构都会产生极大的负面影响。中心基于智能合约的安全与隐私保护技术提出去中心化身份管理及认证模型来实现患者医疗数据的全流程跟踪，保护患者数据安全。
基于区块链的临床试验共识机制研究：区块链常规机制在生成一个区块时必须对SHA-256密码散列函数进行运算，信息增加将导致计算资源指数增长、效率低下等问题。中心设计基于信用积分和分级机制的奖励机制，用信用积分调动各节点主动参与区块链的积极性，并研究查询优化模型提高数据查询效率。
基于区块链的临床试验分布式账本及智能合约二次开发技术：区块链越大，流程越慢。随着交易的快速增长，分布式账本的可拓展性问题急需解决。中心研究区块链网络的数据传输技术，网络同步的效率提高30%；同时设计节点计算资源调度算法将节点处理性能提高20%。
人工智能在神经退行疾病临床硏究中的应用
陈柏州 新旭生技股份有限公司临床研发资深副总
全球像罹患阿兹海默症的失智人群有4,400万人。其复杂的神经元变性的分子机制以及患者人群的异质性对开发其早期诊断工具以及有效的治疗方法提出了巨大挑战。在近十年里，我们目睹了AI在理解神经病理机制和诊断工具开发方面的加速应用。在本次演讲中，陈总介绍了如何使用人工智能技术来改善当前的诊断，以及如何使用新一代算法使人工智能在阿兹海默症预后预测和药物发现中的一些实践。
陈总首先介绍了神经退化疾病的背景，神经退化疾病老年化之后在神经系统产生的一些疾病，大家比较熟悉的就是阿兹海默、渐冻症跟帕金森综合症。虽然他们临床症状非常的不同，然后对于脑部的受伤的区别也不太一样，它们又有一个共同的点，就是说他们基本上都是一些病态蛋白质的沉积，造成神经细胞的受伤，最后导致临床症状的出现。所以其实病理的沉积可能在症状出现10~15年之前就开始产生。而且不同的神经退化疾病其临床表型可能比较类似，但是其发生的病理机制完全不一样，我们就需要更好的技术帮助我们的确诊神经退化疾病。
陈总也介绍了AI在神经退化疾病中早期发现的应用，神经退化疾病不同的疾病及不同的状态，它可能会有一些特别的分子的病理状态，怎么样找到这些病人，临床中怎么样早期诊断，有没有机会早期治疗。因为像在阿兹海默这类疾病，有没有方式，比如在很多的文献里面提到的，对于你如果改变你的生活方式，包括饮食习惯跟运动方式，对于阿兹海默进行的减缓其实是有相当作用的。在国家的保健体系里面可以找到已经有这些早期的埃及海默的病人，在他们还没有真正到后期的时候，可以用一些干预的方式来改变他们的生活的一个状态，是非常有价值的，这里就分享几个利用AI帮助阿滋海默的早发现的案例。
影像数据：在神经退化疾病里面，其实最早研究的通常是影像数据，我们通过AI的方式对患者及健康人的MRI的数据进行标注、训练模型、并收集更多的信息对模型进行测试。通过这种方式实现阿滋海默的早发现，从而通过生活方式的干预来预防或者延缓阿滋海默的发病。
血液样本中的基因表达数据：人工智能的血液样本分析可帮助预测神经退行性疾病的进展。由于这些疾病的进展在每位患者中都是独特的，科学家们从病人作检查的基因表达数据和大脑评估开发的算法，通过分析血液样本中的基因表达数据来准确预测神经退行性疾病(例如阿滋海默症和亨廷顿氏症)的严重程度和进展情况。该诊断算法在跟踪患者的病情以及根据其疾病的当前状态提供有关所需治疗类型的特定信息方面具有巨大的潜在价值。
功能性游戏：Sea Hero Quest这款APP是由英国游戏公司Glitchers与多所欧洲大学团队共同研发的游戏。两年多来全世界上百万名玩家在Sea Hero Quest 累积的数据研究，证明了这款游戏确实能够帮助侦测阿兹海默症。
红外线照射：通过获取患者行动的数据、睡觉的数据、起床的反应甚至脸部的表情，然后搜集大量的信息之后构建AI模型，在早期的阿滋海默患者或者在没有任何临床症状前及早发现。
其实以上案例都说明现在的科技已有很多的方式：包括通过影像数据、血液的数据，基因的数据等，应用AI的技术，可以产生很多对神经退化疾病预测、诊断的方法。陈总公司现在做的就是神经退化疾病药物跟诊断开发，目前正有一个药物在国内做三期，希望跟国内这些脑科学的研究学者一起合作，一起来研究。
最后，各位讲者跟听众们围绕区块链的实际落地、各类人工智能机器学习方式比如医学自然语言处理的实现、模型的自动化构建以及真实世界数据处理的困难等展开了激烈的讨论。期待明年的会上，我们能看到今年大会上提到内容的更多更新，也期待更多新鲜的话题，再续精彩。
嘉宾合影
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